La metabolómica se centra en el estudio de las moléculas más pequeñas de cualquier ser vivo.
En este artículo analizo su evolución como disciplina científica y explico por qué considero que es la rama con un mayor potencial de impacto sobre el conocimiento de nuestro propio organismo en los próximos años.
Metabolitos primarios y metabolitos secundarios
Antes de entrar en la parcela histórica de la metabolómica y ver su implicación en el espectro del microbioma humano, hay que definir los tipos de metabolitos que se estudian en esta área científica: los metabolitos primarios y secundarios.
- Los denominados metabolitos primarios, hacen referencia a aquellos que están vinculados con el crecimiento, reproducción y supervivencia de un organismo.
- Siendo así, nos referimos a las moléculas más simples de los carbohidratos, lípidos, grasas o vitaminas, por poner algunos ejemplos.
- En el caso de los metabolitos secundarios, hablamos de aquellos que, en ausencia, no ponen en gran riesgo la supervivencia del organismo en cuestión. Además, pueden servir de protección para el ambiente que rodea a dicho organismo.
- Lo más habitual es encontrar referencias a los metabolitos secundarios de las plantas, como por ejemplo, los flavonoides o los polifenoles.
- Pero los que más nos van a interesar son los generados por los microorganismos residentes, ya que pueden tener un impacto positivo para el ser humano. Podemos pensar aquí, en las bacteriocinas, de las que hablamos en nuestro apartado de microbiota vaginal, o los ácidos grasos de cadena corta como el butirato o el propionato, que tanto han dado que hablar en los últimos años, y a los que dedicaré un artículo próximamente.
Aspectos históricos de la metabolómica
Si bien ya en la década de 1950, los científicos se afanaron por comenzar a catalogar las sustancias bioquímicas presentes en los diferentes organismos, lo cierto es que no fue hasta finales del siglo XX cuando se definió el concepto de lo que hoy conocemos como metabolomica.
En el marco de una íntima relación con áreas ya existentes como la genómica o la proteómica, la metabolómica fue definida en 1998 por Stephen G. Oliver como “la rama de la ciencia cuyas técnicas están destinadas a medir los metabolitos presentes dentro de una célula, tejido u organismo, en respuesta a una alteración genética o estímulo fisiológico”.
Estos, eran años en los que los avances científicos permitían teorizar sobre las intrincadas relaciones de comensalismo y simbiosis entre distintos organismos, y en los que los metabolitos cumplían un papel principal.
En este entorno, surgieron otros conceptos como el de metabonómica o bionómica, pero con un impacto posterior sensiblemente menor.
Toxicidad y patología en la génesis de la metabolómica
Con la llegada de ese estándar conceptual, los años siguientes estuvieron marcados, principalmente, por el trabajo centrado en relacionar a los metabolitos, con los mecanismos de toxicidad en los mamíferos y, más concretamente, en el ser humano.
Siendo así, la búsqueda de la biomarcadores que se pudieran relacionar con distintos tipos de procesos fisiopatológicos, se convirtió en el paradigma central de esta ciencia, sobre todo en lo que al impacto en la expresión de genes se refiere.
Siglo XXI, crecimiento y auge de la metabolómica
Con el paso de los años, y la llegada de un conocimiento cada vez profundo sobre la génesis y el impacto de los distintos metabolitos, ese “patologicentrismo” en el campo de la metabolómica, fue dando paso a una línea de pensamiento más abierta, en la que los metabolitos presentes en la relación entre microbio y huésped podrían tener distintas funciones, como la de ser antibióticos antitumorales, agentes farmacológicamente activos o inhibidores de enzimas, por poner algunos ejemplos.
Un paso importante en el asentamiento de esta disciplina académica, fue la creación en el año 2004 de la Metabolomics Society, una organización nacida con el objetivo de “crear un rico entorno interdisciplinario y colaborativo que catalizará las colaboraciones entre investigadores dentro de la metabolómica y campos relacionados”, según sus fundadores.
En los años posteriores, y gracias al desarrollo de técnicas analíticas avanzadas y de lo que se conoce como bioinformática, la metabolomica se convirtió en uno de los enfoques más importantes de la biología de sistemas.
La visión holística de los mecanismos de salud y enfermedad del ser humano, comenzaba a tomar protagonismo, aunque la aplicación práctica de la disciplina seguía vinculada a la generación de estándares en el control de enfermedades. La idea era que los nuevos hallazgos pudieran combinarse con los ya existentes en sangre, orina o aire exhalado, por ejemplo.
Lugdunin, el metabolito que ayudó a cambiar el rumbo
En el año 2016, Zipperer y colaboradores presentaron, en la Revista Nature, unos hallazgos que hicieron temblar los cimientos de la metabolómica.
El estudio se centraba en la relación entre Staphylococcus aureus (habitual patógeno), y Staphylococcus lugdunensis.
Se partía de la idea de la existencia de cierta predisposición genética y de estado de la microbiota, la cual facilitaba el transporte nasal y la capacidad de S. aureus para adherirse y multiplicarse en el epitelio nasal y, por ende, generar problemas para el ser humano.
El gran descubrimiento fue comprobar como en el entorno de ese proceso, S. lugdunensis (cuyo nombre deriva de haber sido aislado por primera vez en la ciudad francesa de Lyon), generaba un metabolito antimicrobiano, denominado lugdunin, el cual podía resultar crucial en la prevención de la colonización de S. aureus en la nariz humana.
Además, dicha bacteria podía tener un impacto similar en otras zonas del cuerpo como las axilas o la ingle, donde la presencia de S. aureus es menos habitual, lo que podría derivarse de la producción del citado lugdunin.
Este estudio permitió poner el foco sobre las denominadas bacterias probióticas y su posible impacto como agentes preventivos de distintas infecciones. Así, a día de hoy ya es normal hablar de metabolitos microbianos con capacidad antibiótica, antifúngica o anticancerígena, por ejemplo.
The Human Metabolome Database
En la actualidad, el impacto de la metabolomica crece año a año. Como muestra de su importancia, podemos destacar la creación de la base de datos del metaboloma humano (HMDB), la cual cuenta ya con 220.945 metabolitos presentes en el cuerpo humano, una auténtica locura.
Hablamos de una base de datos electrónica disponible de forma gratuita que ofrece datos químicos, clínicos y bioquímicos de este tipo de sustancias.
Recomiendo invertir unos minutos en realizar algunas búsquedas sobre los metabolitos presentes, por ejemplo, en la leche materna, en la cual ya han sido identificados y cuantificados hasta 101 tipos diferentes.
Algunas áreas de estudio metabolómico
Una idea que subyace a todo lo expuesto, es que desde que se comenzaran a estudiar estas sustancias, la intención de los científicos ha sido definir patrones que permitan detectar posibles estados patogénicos, entender su génesis y generar, en el mejor de los casos, estrategias preventivas para el futuro.
Algunas de las áreas que en la actualidad están trabajando en el espectro de la metabolómica son:
- Salud ocular: donde se intenta comprender mejor los mecanismos de varias enfermedades vitreorretinianas, así como se busca desarrollar biomarcadores de diagnóstico y pronóstico.
- Cáncer oral: varios estudios de metabolomica en saliva, suero y tejidos tumorales han detectado la existencia de firmas metabólicas en biofluidos y tejidos de cáncer oral. Por ello, se está intentando generar biomarcadores para la detección o el diagnóstico precoz del cáncer oral basados en metabolitos específicos.
- Reducción del apetito: se ha estudiado como la administración aguda de butirato oral puede tener impacto en la actividad de las neuronas orexigénicas y la ingesta de alimentos en ratones, en los que, además, se previno la obesidad inducida por la dieta, la hiperinsulinemia, la hipertrigliceridemia y la esteatosis hepática.
- Enfermedad cardiovascular: donde el epicentro es el compuesto generado por algunas bacterias intestinales a partir del triptófano, denominado indol, ya que la disminución significativa de este tipo de metabolito en la sangre, se ha asociado con una serie de enfermedades cardiovasculares, cerebrales o gastrointestinales graves.
¿Por qué considero a la metabolómica como una de las ciencias del futuro?
Apenas estamos comenzando a vislumbrar el potencial del microbioma como coadyuvante o factor esencial en los mecanismos de salud, y las ciencias ómicas están siendo cruciales en ello, en especial la metabolómica.
En ese sentido, y con una inmensa cantidad de microorganismos y metabolitos aún por descubrir, creo, sin temor a equivocarme, que en las próximas décadas el impacto de esta rama científica crecerá de manera exponencial.
Ya a día de hoy se sabe de la importancia de algunos metabolitos como los que hemos citado en este artículo (bacteriocinas, ácidos grasos de cadena corta…), sin embargo, es más que probable que en un futuro, salgan a relucir decenas, quizás centenares de nuevas sustancias asociadas al microbioma y con impacto positivo en nuestra salud.
Tendremos que estar muy atentos a los avances en este campo.
Bibliografía
- Beloborodova NV, Chernevskaya EA, Getsina ML. Indolic Structure Metabolites as Potential Biomarkers of Non-infectious Diseases. Curr Pharm Des. 2021;27(2):238-249. doi: 10.2174/1381612826666201022121653. PMID: 33092503.
- Bérdy, J. Bioactive Microbial Metabolites. J Antibiot 58, 1–26 (2005). https://doi.org/10.1038/ja.2005.1
- Browne HP, Forster SC, Anonye BO, Kumar N, Neville BA, Stares MD, Goulding D, Lawley TD. Culturing of ‘unculturable’ human microbiota reveals novel taxa and extensive sporulation. Nature. 2016 May 26;533(7604):543-546. doi: 10.1038/nature17645. Epub 2016 May 4. PMID: 27144353; PMCID: PMC4890681.
- Chen X, Yu D. Metabolomics study of oral cancers. Metabolomics. 2019 Feb 8;15(2):22. doi: 10.1007/s11306-019-1483-8. PMID: 30830419.
- Jang C, Chen L, Rabinowitz JD. Metabolomics and Isotope Tracing. Cell. 2018 May 3;173(4):822-837. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.055. PMID: 29727671; PMCID: PMC6034115.
- Johnson, C., Ivanisevic, J. & Siuzdak, G. Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 451–459 (2016). https://doi.org/10.1038/nrm.2016.25
- Konopelski P, Ufnal M. Indoles – Gut Bacteria Metabolites of Tryptophan with Pharmacotherapeutic Potential. Curr Drug Metab. 2018;19(10):883-890. doi: 10.2174/1389200219666180427164731. PMID: 29708069.
- Laíns I, Gantner M, Murinello S, Lasky-Su JA, Miller JW, Friedlander M, Husain D. Metabolomics in the study of retinal health and disease. Prog Retin Eye Res. 2019 Mar;69:57-79. doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.11.002. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30423446.
- Lewis K, Epstein S, D’Onofrio A, Ling LL. Uncultured microorganisms as a source of secondary metabolites. J Antibiot (Tokyo). 2010 Aug;63(8):468-76. doi: 10.1038/ja.2010.87. Epub 2010 Jul 21. PMID: 20648021
Más bibliografía
- Li Z, Yi CX, Katiraei S, Kooijman S, Zhou E, Chung CK, Gao Y, van den Heuvel JK, Meijer OC, Berbée JFP, Heijink M, Giera M, Willems van Dijk K, Groen AK, Rensen PCN, Wang Y. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit. Gut. 2018 Jul;67(7):1269-1279. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314050. Epub 2017 Nov 3. PMID: 29101261.
- Nicholson, J.K., Lindon, J.C., and Holmes, E. 1998. ‘Metabonomics’: Understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data. Xenobiotica 29:1181-1189
- Oliver, S.G.,Winson, M.K., Kell, D.B., and Baganz, F. 1998. Systematic functional analysis of the yeast genome. Trends Biotechnol. 16:373-378
- Roberts LD, Souza AL, Gerszten RE, Clish CB. Targeted metabolomics. Curr Protoc Mol Biol. 2012 Apr;Chapter 30:Unit 30.2.1-24. doi: 10.1002/0471142727.mb3002s98. PMID: 22470063; PMCID: PMC3334318.
- Zipperer, A., Konnerth, M., Laux, C. et al. Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 535, 511–516 (2016). https://doi.org/10.1038/nature18634
